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TET蛋白

双加氧酶

TET蛋白是一类依赖α-酮戊二酸和Fe²⁺的双加氧酶，其催化结构域包含金属离子结合位点及富含半胱氨酸区域。该家族包括TET1、TET2和TET3三个成员，其中TET1于白血病患者染色体异位研究中首次发现，TET2与TET3则源于胎儿大脑cDNA文库克隆^[1]^[5]。它们通过催化DNA中5-甲基胞嘧啶（5-mC）逐步氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）、5-甲酰胞嘧啶（5-fC）和5-羧基胞嘧啶（5-caC），驱动碱基切除修复介导的DNA主动去甲基化^[7]。

2009年研究首次证实TET1具有催化5-mC羟基化的能力，后续发现TET家族均能转化5-mC为5-hmC^[1]。其催化过程依赖α-酮戊二酸的氧化脱羧反应，需Fe²⁺和抗坏血酸激活。TET蛋白活性受代谢物浓度、氧分压及翻译后修饰调控^[8]，在胚胎发育、干细胞分化及神经发生中具有关键作用^[3-4]^[7]。TET基因突变与造血系统肿瘤等疾病密切相关，其酶活异常可导致DNA甲基化稳态失衡^[1-2]^[6]。

中文名: TET蛋白
外文名: ten-eleven translocation

类型: 双加氧酶
突变可以引起: 造血系统肿瘤

基本信息

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TET蛋白

TET（ten-eleven translocation）蛋白是生物体内存在的一种α-酮戊二酸（α-KG）和Fe2+依赖的双加氧酶，在靠近C的一端拥有一个催化结构域，该结构域具有3个金属离子（Fe2+）和1个α-KG的结合位点，催化结构域前还有一段富含半胱氨酸区，TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，对于维持干细胞的多能性有重要作用。TET基因的突变可以引起多种肿瘤尤其是造血系统肿瘤。^[1]

分类及发现历史

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人TET蛋白家族有三个成员，分别为TET1、TET2和TET3，TET1是在研究一例存在t(10；11)（q22；q23）异位的白血病患者时鉴定成功的，因此得名。TET2和TET3则是在胎儿大脑cDNA文库中克隆成功。TET1最早被鉴定有催化5-mC羟基化的酶活性，进一步研究发现，三种TET蛋白均具有将5-mC转化为5-hmC的能力。^[1]

催化机制

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氧和 α-KG在为5-mC提供羟基的同时，α-KG氧化脱羧生成琥珀酸，该过程还需要Fe2+和抗坏血酸的参与。

功能意义

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TET蛋白生物功能的发现为5-mC的去甲基化机制提供了新的认识，因为5-hmC可能是5-mC去甲基化过程中的一个重要中间体。一方面，5-hmC可进一步在脱氨基酶AID催化下生成5-羟甲基尿嘧啶（5-hmU），5-hmU可被胸腺嘧啶-DNA糖基化酶（TDG）识别并切除，再通过碱基切除修复途径（BER）最终将该位点转化为胞嘧啶，从而实现DNA去甲基化；另一方面，5-hmC还可通过其它机制实现5-mC的去甲基效应。研究发现，5-mC去甲基过程中还存在5-甲酰胞嘧啶（5-fC）和5-羧基胞嘧啶（5-caC），TET蛋白将5-mC转化为5-hmC后，可继续催化5-hmC转化为5-fC和5-caC，然后再BER机制下也可实现该位点胞嘧啶的生成。加上修饰胞嘧啶的DNA甲基化转移酶（DNMT），可将DNA上同一位点的3种碱基类型C、5-mC和5-hmC实现动态平衡，这可以看成DNA可逆甲基化的一个机制。

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