收藏！失眠的药物治疗进展

失眠症（Insomnia）是以入睡和（或）睡眠维持困难所致的睡眠质量或数量达不到正常生理需求而影响白天社会功能的一种主观体验，是最常见的睡眠障碍性疾病。

主要症状表现为：入睡困难（入睡潜伏期超过 30 min）、睡眠维持障碍（整夜觉醒次数大于等于 2 次）、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少（通常少于 6.5 小时）同时伴有日间功能障碍。

根据病程分为：短期失眠（病程小于 3 个月）和慢性失眠（病程大于/等于 3 个月）。导致失眠的因素众多，多数纠正诱因后睡眠能改善，但仍有部分失眠患者可转变为慢性失眠。

经典的安定类药物

经典老药主要是安定类，统称为苯二氮䓬类（BZDs）。

这些药为什么吃了就犯困呢？是因为它激活了GABA受体，GABA受体是抑制性递质GABA发挥作用的受体，它越活跃，人就越困，越困就起到了镇静作用。

图3.经典老药的作用机制，校对：图中应为苯二氮䓬类

GABA受体又分了A、B、C、D等很多种，研究最多的是A受体，其中又有很多亚基，α1、α2、α3、α5。BZDs作用于GABAα受体（α1、α2、α3、α5亚基），Cl离子通道开放频率增加，大量Cl离子流入神经元，导致细胞膜超极化，神经元困了（兴奋性下降），发挥镇静催眠作用。

但是，其中α1是起到镇静作用的主要受体，BZDs它作用于多个受体，也导致了明显的不良反应。

不同亚基的作用，校对：图中应为苯二氮䓬类

这就是经典老药，虽然有效且便宜，但是有肌肉松弛、认知记忆功能损害等不良反应，且停药可能引起反跳性失眠和撤药反应，并有导致滥用的倾向。

好处是可以抗焦虑，对于那些焦虑又睡不着觉的人，这个药是一个非常好的选择。

但是，这类药分好多种，每一种都有自己的特点。简单地说，可以分为短效的（很快起作用的）、中效的、长效的，起效时间不同，可以应用的患者类型也有所不同。

常见的苯二氮䓬类药物

BZDs对睡眠结构的影响如下：

值得一提的是，NREM N3期和REM期是“核心睡眠”期，因此，服用BZDs后，睡觉的感觉与正常人进入正常睡眠的感觉是不一样的，可能并没有达到自然睡眠的状态，同时也有一些副作用，如肌肉松弛、跌倒风险、认知风险、呼吸抑制、成瘾性等。

所以，它比较适合一部分患者在一段时间中使用。

Z类药物

    苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs），由于它们的英文大多是“Z”开头，也被称为Z类药物，同样能改善入睡困难和睡眠维持困难，但是选择性比较强。

Z类药物的作用亚基

前文提及BZDs作用于α1、α2、α3、α5，而这个后起之秀——BZRAs更加专注地作用于α1，常用的有酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆。

BZRAs通常起效比较快，但也不是说非常快，总体而言，第二天的犯困（嗜睡）会比较少，一晚上基本可以代谢完毕。

而且，肌肉松弛、呼吸抑制、认知风险相对更低，也不那么容易成瘾，相比经典老药就有一些优势。

表1.非苯二氮䓬类VS.苯二氮䓬类

以唑吡坦、佐匹克隆为例，唑吡坦临床常用，起效快，弊端是如果老年人吃药后去刷牙、洗脸、上厕所，有些老年人可能就会摔在卫生间，还没刷完牙、洗完脸，药就起效了，对于较为敏感的患者，起效太快会带来困扰。

表2.镇静催眠药物半衰期及药代动力学参数

因此给予唑吡坦时，常常嘱咐患者，躺在床上再喝水、吃药会比较安全。而佐匹克隆起效时间约为1-2小时，可以让患者先吃药，再做睡前准备工作，安全性更高；而且从半衰期来看，佐匹克隆5-6小时的半衰期，在第2天的嗜睡反应通常会比较少，比短效的药物可能就更有优势。

比如扎来普隆的半衰期只有1小时，可能半夜2点、3点又醒了，还要纠结要不要再吃药，可能影响患者情绪，带来焦虑，相比之下，一觉自然醒自然是最好的。

食欲素与褪黑素

首先，需要了解与睡眠障碍的神经生化机制——食欲素（Orexin）与褪黑素（Melatonin）。

图7.大脑结构图

▌    食欲素为何可以调控睡眠？  

神经肽食欲素（也称下丘脑分泌素）与睡眠觉醒密切相关，具有促觉醒效应。人体内该物质的缺乏会使人犯困，需要使用食欲素激动剂；活跃会使人失眠，特别精神，使用食欲素拮抗剂。

详细的说，食欲素是促进觉醒的神经递质（乙酰胆碱、组胺、去甲肾上腺素和血清素）的关键上游控制器，需要结合相应受体（OX1R和OX2R）发挥作用。

图8.食欲素调节机制

而拮抗OX1R可能抑制REM睡眠，而OX2R的激活是从清醒到NREM睡眠的过渡所必需的。

那么，药物就可以通过拮抗这2种食欲素受体来减少清醒，从而促进睡眠，这种药物就叫双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）。

表3.DORAs

奈莫雷生Daridorexant：2021年FDA 批准 用于治疗成人失眠症

▌ 褪黑素

褪黑素由松果体产生，以昼夜节律模式释放入血流后可调节睡眠-觉醒周期。

为什么老年人的睡眠周期有问题呢？主要是由于生理原因，大部分激素分泌减少，褪黑素分泌也是减少的，或者功能低下，又或者节律分泌异常（如白天无日照，晚上灯火通明，违背自然光源节律的情况下，褪黑素分泌也会异常），从而导致睡眠障碍。

褪黑素：参与调节睡眠觉醒周期，改善时差变化所致睡眠觉醒障碍、睡眠觉醒时相延迟障碍等昼夜节律失调性失眠觉醒障碍，但使用普通褪黑素作为催眠药，尚无一致性结论。

褪黑素受体激动剂：雷美尔通能够缩短睡眠潜伏期，提高睡眠效率、增加总睡眠时间（合并OSAS患者可用）。

阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂，具有抗抑郁和改善睡眠的双重作用，但需要监测患者肝损害情况。

除了食欲素和褪黑素相关药物，还有5-HT2受体拮抗剂，5-HT参与痛觉、睡眠、体温调节，作用于不同受体亚型也有不同药理作用。通常认为5-HT2A受体与睡眠相关，阻断5-HT2A受体，延长慢波睡眠，增强低电压脑波活动，改善睡眠。正在研发的一个叫APD125的药，就是选择性的2A受体拮抗剂，也敬请期待。

另外，常用的具有镇静作用的抗焦虑抑郁药物如下：

用药须知

失眠药物治疗目标：在心理治疗的基础上，酌情给予催眠药物，用以缓解症状、改善睡眠质量、延长有效睡眠时间、提高生活质量。

治疗原则：个体化（小剂量开始）、按需（睡前服）、间断（每周服药3-5天）、足量。

疗程：短于4周的药物干预可持续进行；超过4周需每月评估，必要时更改治疗方案。

换药原则：推荐治疗剂量无效、对药物产生耐受性或发生严重不良反应时，逐渐减少原有药物剂量，同时开始给予另一种药物，并逐渐加量，在2周左右完成换药过程。

减量、停药原则：当症状好转，或当病因去除后，逐步减量、停药以减少失眠反弹。

▌ 国内临床常用的失眠治疗药物：

※划重点： 苯二氮䓬类药物潜在的依赖性、次日残留的镇静作用较强；非苯二氮䓬类药物对正常睡眠结构破坏较少，日间镇静及其他不良反应较小。

睡眠障碍日常注意事项

（1）只在有睡意时才上床； （2）如果卧床20min不能入睡，应起床离开卧室，可从事一些简单活动，等有睡意时再返回卧室睡觉； （3）不要在床上做与睡眠无关的活动，如进食、看电视、听收音机及思考复杂问题等； （4）不管何时入睡，应保持规律的起床时间； （5）可以有不超过半小时的规律的午睡，避免日间小睡，并保持规律的起床时间。